Молочные железы рожавших мышей не дали развиться раку груди

После первой беременности в эпителиальных клетках молочных желез мышей происходит изменение транскрипционных программ и эпигенетические перестройки. В результате формируется молекулярная память, и при последующих беременностях (или при гормональной имитации беременности) паттерн экспрессии генов быстро перестраивается. Кроме того, благодаря эпигенетическим изменениям молочные железы рожавших мышей подавляют канцерогенное влияние гена cMYC. При этом у животных активируется молекулярный фенотип клеточного старения — авторы статьи в Nature Communications предполагают, что он может защищать молочные железы от развития новообразований.

Во время беременности в молочных железах женщины происходят масштабные перестройки: клетки эпителия расширяются, появляется множество протоков, в которых накапливается молоко. Когда лактация заканчивается, железы возвращаются в исходное состояние, однако на молекулярном уровне некоторые изменения остаются навсегда. Регуляция транскрипции ряда генов в молочных железах женщин, которые рожали хотя бы один раз, отличается; в клетках происходят эпигенетические изменения, которые лежат в основе молекулярной памяти, — при последующих беременностях клетки молочных желез быстро перестраивают работу своих генов.

Лактация — не единственное направление перестройки эпителиальных клеток молочных желез во время беременности. Известно, что после родов у женщин изменяется риск развития рака груди: в первые годы он увеличивается, но в долгосрочной перспективе снижается. Подавление онкогенеза в молочных железах после беременности наблюдали и у грызунов, однако объяснение этому эффекту до сих пор не нашли.

Ученые из США под руководством Камилы Дос Сантос (Camila dos Santos) из Лаборатории в Колд-Спринг-Харбор анализировали экспрессию генов (по их РНК-транскриптам) в эпителиальных клетках молочных желез у нерожавших мышей и после беременности. Кроме того, для имитации двух последовательных беременностей животным вводили гормоны. Чтобы проверить, связана ли экспрессия генов с эпигенетическими изменениями, в тех же группах животных исследовали количество активных гистонов (ядерных белков, ответственных за эпигенетическую регуляцию молекулярных процессов) по специфическим меткам.

После беременности активность ряда генов была повышена, хотя в целом транскрипционные программы до и после беременности были схожими. На ранних стадиях второй «искусственной беременности» паттерн экспрессии генов был схож с таковым на более поздних этапах второго гормонального цикла. Значит, после первой беременности действительно возникает молекулярная память, и на второй раз геном перестраивается быстрее.

После беременности в клетках молочных желез произошли эпигенетические перестройки: число активных гистонов увеличилось в 10 раз, и располагались они в участках генома, которые отвечают за другие клеточные процессы.

Чтобы проверить влияние беременности на развитие опухоли, у мышей индуцировали экспрессию гена cMYC, который запускает рост новообразований. В результате у нерожавших животных в молочных железах за несколько дней развилось предопухолевое состояние; после восьми дней активации cMYC мыши умирали. После беременности же cMYC не вызывал отклонения в морфологии тканей — срезы молочных желез рожавших животных на пятый день экспрессии этого гена выглядели так же, как и у контрольных мышей.

Активация cMYC приводила к экспрессии зависимых от него генов у обеих групп животных, однако после беременности количество матричных РНК было в два раза меньше — эффект cMYC был слабее. Экспрессия cMYC не приводила и к увеличению количества активных гистонов в промоторных участках генов у рожавших мышей в противоположность животным до беременности.

Ученые также обратили внимание, что для эпителиальных клеток молочных желез рожавших мышей при гиперэкспрессии cMYC был характерен фенотип клеточного старения — слабая активность одних специфичных генов и повышенная экспрессия других. Высокой была концентрация в том числе белка p53, регулятора клеточного цикла и старения, а также супрессора образования злокачественных опухолей. Вероятно, такой фенотип и защищает клетки молочных желез от рака.

Риск возникновения рака молочной железы в несколько раз выше у женщин с мутациями генов BRCA; именно из-за такой мутации Анджелина Джоли сделала профилактическую мастэктомию. Однако на выживаемость женщин с раком груди изменения в BRCA, судя по масштабному статистическому исследованию, не влияют.

Алиса Бахарева