Un catàleg per a tots els genomes

Es publica el llistat més exhaustiu de dades per entendre la variabilitat genètica humana
 

Tot sovint, en la salut i en la malaltia, la diferència entre dos individus rau en petits canvis en els gens o en el conjunt dels parells de lletres –A, C, TG– que formen el codi genètic i del qual encara se sap ben poca cosa. D’aquests canvis n’hi ha de força coneguts, com algunes de les mutacions que porten a la formació d’un tumor. Altres variants, en canvi, són de caràcter estructural o tan simples en aparença que és difícil establir la seva transcendència o si tenen un impacte real en el decurs d’una malaltia concreta. El consorci internacional Genome Aggregation Database (gnomAD), en què participen més d’un centenar d’investigadors i centres de recerca de tot el món, acaba de fer pública l’anàlisi més gran feta fins ara sobre aquestes variants. Inclou el genoma de 15.000 persones i més de 125.000 exomes (un exoma és el conjunt de porcions de gens que donen lloc a proteïnes, on s’acumulen la major part de mutacions conegudes). Els resultats es publiquen en set articles a la revista Nature i a les seves filials Nature Medicine i Nature Communications.

El que s’extreu d’aquesta extensíssima anàlisi, que creix cada dia que passa amb l’aportació de noves noves dades públiques, és que el nostre codi genètic, el de cadascun de nosaltres, és ple a vessar de petites variants. Per comparació, els investigadors conclouen que bona part no tenen un efecte rellevant ni en el nostre desenvolupament ni tampoc en el nostre estat de salut. Potser –i això és una suposició– contribueixen a definir un tret físic menor. El que sí que és important és que algunes d’aquestes variants, que els científics anomenen “estranyes” en les seves conclusions, són les responsables de moltes malalties. Sobretot de les considerades minoritàries i que tenen un origen genètic. El projecte gnomAD hi aprofundeix i en desvela algunes que obren noves vies d’alteracions vinculades a discapacitats intel·lectuals o a trastorns de l’espectre autista, entre altres malalties.

El macroestudi també desvela la relació entre variants estructurals, de més de 50 parells de lletres, i l’aparició i progrés de malalties. Aquests fenòmens no es donen només a les regions dels gens que codifiquen les proteïnes –els exons–, sinó que s’estenen més enllà sense que encara es pugui establir la seva transcendència. D’acord amb els autors, el conjunt d’articles publicats venen a ser la pedra filosofal per entendre la variabilitat genètica i fixar un catàleg “universal” per a l’estudi d’un nombre fins ara mai considerat de malalties. El nou catàleg “canvia les regles del joc” que ja havia apuntat el projecte ExAC, centrat en l’estudi de 60.000 exomes, i que havia establert “un mètode d'anàlisi harmonitzat” sobre les malalties genètiques per a científics, metges i consellers genètics.

L’anàlisi se centra en el que s’anomena variants de pèrdua de funció (LoF), que es creu que alteren les proteïnes codificades pels gens i que podrien ajudar els experts en genètica a diagnosticar pacients amb malalties genètiques rares. De la mateixa manera, el conjunt d’estudis, en particular els liderats per Konrad Karczewski, del Broad Institute of MIT and Harvard, planteja fins a quin punt un gen pot tolerar aquestes variants i per tant no afectaria cap tret rellevant. Els gens intolerants “poden ser essencials per a la vida, o la seva mutació podria causar malalties genètiques”, raona l’autor. Per la seva banda, Beryl Cummings, de la mateixa institució, ha verificat que quan un individu porta una variant en un gen "intolerant" sovint es troba a la regió que codifica per una proteïna, cosa que limita el seu efecte. Aquestes variants, en funció del punt del gen on es trobin, poden determinar que executi o no la seva funció precisa.

De la mateixa manera que el catàleg ajudarà a entendre moltes de les malalties d’origen genètic, els experts esperen que també obri noves vies per al disseny de fàrmacs. La variant en si mateixa pot ser la diana terapèutica, apunten, però també es poden “escriure estratègies” farmacològiques que bloquegin o corregeixin l’efecte de la variant sobre un gen determinat.