科学家首次证实，癌症转移与先天性基因型有关
by study875
最近基因圈也流行跨界。前几天，科学家发现强力致癌基因ALK竟然还负责掌管人类的体重。今天，洛克菲勒大学Sohail F。 Tavazoie团队，又有了让人意外的发现[1]：与阿尔茨海默病关系最强的APOE4基因可能会抑制黑色素瘤的转移，大幅延长患者的生存时间。
究其原因，竟然是APOE4可以提高免疫系统抵抗肿瘤的能力。研究人员还发现，APOE4不仅能让免疫治疗对患者的疗效更好，而且还与黑色素瘤患者的生存时间显著延长有关。
APOE的这种双面功能，简直让人措手不及。
这真是“祸兮福所倚，福兮祸所伏”，或者“鱼与熊掌不能兼得”。
▲ 潇洒的Sohail F。 Tavazoie
Tavazoie团队的这项研究成果今天发表在顶级期刊《自然·医学》上。Tavazoie认为，他的这项研究成果首次证实，遗传自父母的先天性基因型（非后天突变获得）可以影响恶性肿瘤的进展和预后。
就这个研究的意义而言，Tavazoie认为或许APOE基因型可以作为预测黑色素瘤患者的预后和对免疫治疗反应的标志物，有必要围绕这个结论展开前瞻性的临床研究。
“患者经常会问‘我为什么这么倒霉？为什么我的癌症会扩散？’作为医生，我们一直没有答案。”Tavazoie说[2]，“我们的这项研究提供了一个解释。”
▲ 论文首页截图
转移是癌症导致患者死亡的最主要原因。
关于癌症的转移，目前有一个重要的观点是：随着癌症的发展，新的基因变异不断出现，这才让癌细胞具备了转移能力。遗憾的是，科学家虽然在寻找负责癌症转移的基因突变这件事情上花了几十年，但是依然没有找到这样的基因。
早在2012年之前，Tavazoie团队在研究癌症转移的驱动力时，发现载脂蛋白E（APOE）似乎能抑制黑色素瘤的转移[3]。不过有个困扰他们的问题是，虽然黑色素瘤在发展的过程中会抑制APOE的表达，但是肿瘤外的正常细胞也可以表达APOE啊，为什么黑色素瘤还是会转移呢？
当他们想到APOE有3种变体的时候，就豁然开朗。
Tavazoie推测，不同的APOE蛋白可能对肿瘤的进展有不同的调控作用。
我相信大家对APOE蛋白肯定很熟悉了，它除了与阿尔茨海默病有关之外，还与人体的代谢和免疫力有关[4，5]。
APOE可分为三种亚型，APOE2、APOE3和APOE4，其中APOE4与阿尔茨海默病的关系最为密切，而APOE2可以降低携带者患阿尔茨海默病的风险，APOE3就是普通型。这三种亚型与受体的结合和激活均存在差异。
鉴于APOE与免疫之间的关系，以及各不相同的亚型，Tavazoie团队决定一探APOE不同亚型对癌症进展的影响。
为了验证上述猜想，Tavazoie和他的同事找到了APOE基因分别被人三种APOE基因取代的小鼠，探索了不同APOE基因型对原发性黑色素发展的影响。
他们发现，与APOE2小鼠相比，APOE4小鼠的肿瘤体积明显更小，APOE3小鼠肿瘤的体积居中。黑色素瘤转移实验，也得到一样的结论：APOE4小鼠的转移比APOE2更少。
这两个小实验初步证实：小鼠自身的不同APOE基因型对黑色素瘤的进展确实有不同的影响。
▲ APOE基因型对原发瘤的影响
那具体又是通过什么方式影响了黑色素瘤的进展呢？
要搞清楚这个问题，还得回过头看看之前的研究成果。科学家已经发现，APOE可以在多种不同的条件下调节免疫反应[6，7]。具体到癌症里面的话，APOE可以通过调节骨髓免疫细胞群来增强抗肿瘤免疫力[3]。
如果是这样的话，那就意味着APOE的三种不同亚型，对免疫系统的影响是不一样的。
要搞清楚三个不同APOE亚型小鼠的免疫能力是否有差异并不难，直接上流式细胞仪。
分析发现，与APOE2小鼠相比，APOE4小鼠的肿瘤对CD45+ 白细胞的招募能力增强；而具有免疫抑制能力的Ly6G+ 粒细胞骨髓源性抑制细胞（G-MDSCs）和肿瘤相关巨噬细胞的比例在APOE4小鼠体内较低。
此外，自然杀伤细胞（NK）和CD8+ T细胞等有抗肿瘤能力的免疫细胞在APOE4小鼠体内不仅增多，而且这些细胞的活性也增强了，例如颗粒酶B和干扰素-γ的表达增加。
▲ 图a-f：APOE4小鼠的免疫能力全方面超越APOE2小鼠
基于上面的数据，研究人员认为APOE调节了肿瘤免疫微环境的丰度和功能状态，与APOE2相比，APOE4确实诱发了更强的抗肿瘤免疫反应。
研究做到这里，Tavazoie团队已经看到了他们最想要的结果。不过他们还得证实他们观察到的现象之间存在因果关系，而不是简单的相关关系。
为了解决这个问题，他们直接特异性去除了小鼠体内的CD4+/CD8+ T细胞，结果APOE2小鼠和APOE4小鼠身上的肿瘤进展就没有差异了。这就说明，APOE与抗肿瘤免疫之间的变化确实存在因果关系。
▲ APOE与抗肿瘤免疫之间的变化存在因果关系
至此，Tavazoie团队近乎完美地在小鼠体内证实，APOE4可以增强小鼠的抗肿瘤能力，抑制小鼠肿瘤的进展。那么这个结论能否从小鼠身上跨越到人体呢？这也关系到这个研究的价值。
解决上述问题最快速的办法就是研究TCGA数据库里面的数据，分析下携带不同APOE亚型的黑色素瘤患者的预后情况。
Tavazoie和他的同时首先分析了APOE2和APOE4亚型在黑色素瘤患者中的比例，以及在正常人群中的比例，结果是没有差异[8]。这就说明APOE2和APOE4本身不促癌。
然而，APOE的不同亚型竟然真与黑色素瘤患者的预后有关。
携带APOE2的患者中位生存期是2.4年，APOE3纯合体患者的中位生存期是5.2年，携带APOE4的患者中位生存期是10.1年。
这个数据实在是太让人吃惊了。
随后研究人员还在另一项独立的研究中验证了上述发现[9]。
▲ APOE亚型与患者的预后
于此同时，研究人员想到免疫治疗改写了黑色素瘤的治疗史，而APOE对患者预后的影响，也与免疫有关。那么APOE的不同亚型，对免疫治疗的效果是不是也有不同的影响呢？
还真是有。
无论是小鼠研究，还是对现存免疫治疗数据的分析[10，11]，均发现APOE4携带者的生存时间最长，APOE2携带者的生存时间最短。APOE亚型确实有预测患者对免疫治疗反应的实力。
▲ APOE亚型对免疫治疗效果的影响
总的来说，Tavazoie认为他们的研究证明了“先天性遗传变异会影响恶性肿瘤的进展和患者的预后”这一观点。
此外，如果前瞻性研究能再现APOE不同亚型对免疫治疗预后的预测，那么APOE基因完全可以作为黑色素瘤患者复发转移和死亡风险的预测标志物。如果能在其他更多癌种中发现类似的现象，那么这个研究的价值就更大了。
最后问一下，看完这个研究，有多少人想起了与镰刀型贫血和疟疾相关的基因变异（HbS和HbA）。