Descubren cómo las regiones de 'materia oscura' del genoma promueven enfermedades
MADRID, 25 May. (EUROPA PRESS) -
Un estudio dirigido por investigadores del Instituto Babraham en colaboración con el Instituto Wellcome Sanger, ambos en el Reino Unido, ha descubierto cómo las variaciones en una región de 'materia oscura' del genoma que no codifica proteínas pueden hacer que los pacientes sean susceptibles a enfermedades autoinmunes y alérgicas complejas, como la enfermedad inflamatoria intestinal.
El estudio en ratones y células humanas revela un cambio genético clave que ayuda a mantener las respuestas inmunes bajo control. Publicada hoy en la revista científica 'Nature', la investigación, que involucra colaboraciones con instituciones de investigación en el Reino Unido y en todo el mundo, identifica un nuevo objetivo terapéutico potencial para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
En los últimos veinte años, la base genética de la susceptibilidad a enfermedades autoinmunes y alérgicas complejas, como la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la diabetes tipo 1 y el asma, se ha reducido a una región particular del cromosoma 11.
Este trabajo ha involucrado a gran escala los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS), una comparación de 'detectar la diferencia' en todo el genoma entre los genomas de individuos con o sin una enfermedad, para resaltar regiones de variación en el código de ADN. Esto puede identificar posibles causas genéticas y revelar posibles objetivos farmacológicos.
Sin embargo, la mayoría de las variaciones genéticas responsables de la susceptibilidad a las enfermedades inmunes y alérgicas complejas se concentran en regiones del genoma que no codifican proteínas: la 'materia oscura' del genoma. Esto significa que no siempre hay un objetivo genético claro para una mayor investigación y el desarrollo de tratamientos.
Los avances recientes en los enfoques basados en la secuenciación han demostrado que estos cambios genéticos asociados con la enfermedad se concentran en regiones del ADN llamadas potenciadores, que actúan como interruptores para regular con precisión la expresión de los genes.
Otros desarrollos tecnológicos han permitido a los científicos mapear interacciones físicas entre diferentes partes remotas del genoma en 3D, para que puedan conectar potenciadores en regiones no codificantes con su gen objetivo.
Para obtener información sobre la enfermedad inflamatoria, un gran equipo de investigadores utilizó estos métodos para estudiar una región enigmática del genoma sin codificación de proteínas cuyas variaciones genéticas están asociadas con un mayor riesgo de enfermedad inmunológica.
Identificaron un elemento potenciador que se requiere para los 'pacificadores' y los mediadores de la respuesta inmune del sistema inmune, las células T reguladoras (Tregs), para equilibrar una respuesta inmune.
El doctor Rahul Roychoudhuri, investigador principal y líder del grupo del Instituto Babraham, explica que "el sistema inmunitario necesita una forma de prevenir reacciones a sustancias inofensivas y extrañas, y las células Treg juegan un papel vital en esto. También son cruciales para mantener el equilibrio en el sistema inmunitario, para que nuestras respuestas inmunes se mantengan bajo control durante las infecciones".
"Las células tregs solo representan un pequeño porcentaje de las células que componen nuestro sistema inmunológico completo, pero son esenciales; sin ellas, morimos por una inflamación excesiva --prosigue--. A pesar de este importante papel, ha habido poca evidencia de que vincula inequívocamente las variaciones genéticas que hacen que ciertos individuos sean susceptibles a enfermedades inflamatorias a los cambios en la función Treg. Resulta que las regiones que no codifican proteínas nos brindaron la oportunidad de abordar esta importante cuestión en el campo".
La evolución echó una mano a los investigadores, que aprovecharon un enfoque llamado sintonía compartida, donde no sólo se conservan los genes entre las especies, sino toda una sección del genoma. Utilizaron esta similitud genómica para traducir lo que se sabía sobre el potenciador en el genoma humano y encontrar la región correspondiente en ratones. Luego exploraron el efecto biológico de eliminar el potenciador utilizando modelos de ratón.
Encontraron que el elemento potenciador controla la expresión de un gen en las células Treg, que codifica una proteína llamada GARP (Predominante de repeticiones de glicoproteína A). Demostraron que la eliminación de este elemento potenciador causaba la pérdida de la proteína GARP en las células Treg y una respuesta incontrolada a una inflamación desencadenada del revestimiento del colon.
Esto demostró que el potenciador es necesario para la supresión de colitis mediada por Treg, con un papel para la proteína GARP en este control del sistema inmune.
Hubo un efecto similar en las células Treg humanas de donantes de sangre sanos. Los investigadores identificaron una región potenciadora cuya actividad se vio afectada por la variación genética específicamente en las células Treg.
El potenciador interactuó directamente con la forma humana del mismo gen, y las variaciones genómicas que se producen en el elemento potenciador se asociaron con una expresión de GARP reducida.
La doctora Gosia Trynka, autora principal del artículo del Instituto Wellcome Sanger y Open Targets, explica que "la variación genética proporciona pistas importantes sobre los procesos de enfermedades que pueden ser objeto de fármacos".
"En nuestros esfuerzos conjuntos aquí, combinamos la investigación en humanos y ratones para obtener una visión inestimable de los procesos complejos que subyacen a las enfermedades inmunes --continúa--. Esto ha identificado a GARP como un nuevo objetivo prometedor de medicamentos y nos acerca un paso más al desarrollo de terapias más eficientes para personas que padecen enfermedades como el asma o la enfermedad inflamatoria intestinal".
Por su parte, el doctor Roychoudhuri concluye que "décadas de investigación ahora han identificado las variaciones en nuestros genomas que nos hacen a algunos más susceptibles a las enfermedades inflamatorias que a otros. Sin embargo, ha sido muy difícil entender cómo estas variaciones se relacionan con la enfermedad inmunológica ya que muchos de ellos ocurren en regiones que no codifican proteínas y, por lo tanto, las implicaciones de estos cambios son poco conocidas".
"Estudios como estos nos permitirán vincular los interruptores genéticos que comúnmente residen en dichas regiones no codificantes asociadas con enfermedades con los genes que control en diferentes tipos de células --continúa--. Esto proporcionará nuevos conocimientos sobre los tipos de células y los genes subyacentes a la biología de la enfermedad y proporcionará nuevos objetivos para el desarrollo terapéutico".