COVID-19Warum es so lang dauert, einen Corona-Impfstoff zu entwickeln

Noch gibt es gegen das Coronavirus keinen Impfstoff. Die Entwicklung läuft weltweit auf Hochtouren, erste Versuche und klinische Studien sind bereits gestartet. Doch trotz der intensiven Forschung dürfte es noch einige Zeit dauern, bis ein Impfstoff auf den Markt kommt. Wir erklären, woran das liegt.

25 May 2020 by Von Volkart Wildermuth

Ein Impfstoff ist ein medizinischer Trick. Er soll dem Körper vorgaukeln, er sei mit einem aggressiven Erreger wie SARS-CoV-2 infiziert. Gelingt die Täuschung, bildet das Immunsystem spezifische Antikörper und T-Zellen zur Virenabwehr. Impfungen führen so zur Bildung eines Immungedächtnisses: Wenn der gleiche Erreger erneut eine Infektion beginnt, kann das spezifische Immunsystem direkt reagieren und es kommt oft gar nicht mehr zu einer Erkrankung.

Allerdings besteht diese Immunität nicht gegen alle Erreger ein Leben lang. Gerade bei SARS-CoV-2 gibt es Berichte, dass sich Menschen nach einer überstandenen COVID-19-Erkrankung erneut angesteckt haben. Sollte sich das bestätigen, wird die Entwicklung eines effektiven Impfstoffs schwierig.

Wann kommt ein Impfstoff gegen das Virus?

Normalerweise dauert die Entwicklung eines Impfstoffs viele Jahre. Sie kommt also praktisch immer zu spät für einen aktuellen Ausbruch. Bei COVID-19 soll nun alles viel schneller gehen.

Die ersten Impfstoffstudien berichten von vorläufigen positiven Ergebnissen. So soll der RNA-Impfstoff der amerikanischen Firma Moderna bei acht Probanden eine starke Immunantwort hervorgerufen haben. Obwohl nur die Ergebnisse von wenigen der vielen Dutzend Probanden veröffentlicht wurden und Studien zur Wirksamkeit frühestens im Juli beginnen werden, stieg der Börsenkurs des Unternehmens an. Der Impfstoff von Moderna ist nur eines von weltweit mehr als 120 Projekten. In Deutschland sind sieben Firmen beteiligt, so der Verband der forschenden Pharma-Unternehmen.

Bei der Weltgesundheitsorganisation wurden bereits zehn klinische Phase 1 und Phase 2 Studien mit Impfstoffen registriert. Sie finden in China, den USA, England und Deutschland statt. Prof. Klaus Cichutek, Präsident des für Impfstoffe zuständigen Paul-Ehrlich-Institutes, sagte dem "Mannheimer Morgen", er gehe davon aus, dass Ende 2020 konkret über die Zulassung eines Impfstoffs gesprochen würde. Die Europäische Arzneimittel Agentur EMA rechnet mit einer Zulassung im Frühjahr 2021, wenn alles optimal läuft.

Derweil ist eine Debatte über die Verteilung eines möglichen Impfstoffs entbrannt. Das französische Unternehmen Sanofi hatte mitgeteilt, es würde zuerst die USA beliefern, die die Entwicklung subventioniert hätten. Aufgrund der scharfen Kritik stellte Sanofi aber klar, dass ein möglicher Impfstoff in allen Regionen der Welt gleichzeitig zur Verfügung stehen wird. Im europäischen Parlament wurden Zwangslizenzen für COVID-19 Impfstoffe gefordert. Eigentlich sieht die EU-Kommission Tests, Medikamente, Impfstoffe als globales öffentliches Gut, die der gesamten Welt zur Verfügung stehen sollte. Um das umzusetzen, wurden auf einer Geberkonferenz 7,4 Milliarden Euro gesammelt. Sie sollen nicht nur in die Forschung fließen, sondern auch Produktion und Verteilung vorbereiten.

Um einen Impfstoff schnell zur Verfügung stellen zu können, haben mehrere Unternehmen angekündigt, vorsorglich Fabriken zur Produktion aufzubauen. Ein großes finanzielles Risiko, da unklar ist, ob der eigene Impfstoff überhaupt zugelassen wird. Auch die Bill und Melinda Gates Foundation will sieben Produktionsanlagen finanzieren. Auch die Hersteller von Spritzen, medizinischem Glas und anderen für die Verteilung eines Impfstoffs wichtigen Produkten steigern die Produktion.

Wer arbeitet aktuell an der Impfstoff-Suche? Und wie weit sind diese Projekte schon gekommen?

Noch nie wurden so schnell Impfstoffe entwickelt wie im Rahmen von COVID-19. Nur zehn Wochen, nachdem die genetische Sequenz von SARS-CoV-2 bekannt wurde, startete die erste Phase-I-Studie. Das war nur möglich, weil die meisten Impfstoffkandidaten auf bereits vorab für andere Erreger etablierte Plattformen zurückgehen. Im Grunde wurden jeweils bestehende Impfstoffe durch den Austausch kurzer genetischer Sequenzen auf SARS-CoV-2 umgepolt. Die Zeitschrift "nature reviews drug discovery" hat Informationen über alle bekannten COVID-19 Impfstoffe gesammelt.

Klinische Phase-I-Studien haben die amerikanischen Unternehmen Moderna und Inovio, das englische Jenner Insitute der Universität Oxford und mehrere chinesische Gruppen (Sinovac, Wuhan Institut of Biological Products, Shenzhen Geno-Immune Medical Insitute, CanSino) begonnen. Das Mainzer Unternehmen BioNTech hat am 23. April in Deutschland und kurz darauf auch in den USA seine Phase-I-Studie gestartet. Getestet wird ein in Lipidnanopartikeln verpacktem RNA-Impfstoff. In Phase-II-Studien sind bereits der auf Adenoviren basierende COVID-19-Impfstoff Ad5-nCoV von CanSino und ein Impfstoff auf Basis abgetöteter SARS-CoV-2-Viren des Wuhan Institute.

Vektorviren liefern erste klinische Ergebnisse
Chinesische Wissenschaftler haben erstmals die Ergebnisse einer klinischen Phase-I-Studie mit einem Vektorviren-Impfstoff gegen SARS-CoV-2 veröffentlicht.

Chinesische Wissenschaftler vom Beiijing Institute of Biotechnology veröffentlichten am 22. Mai erstmals Ergebnisse ihrer Phase-I-Studie, gemeinsam mit CanSino und dem National Research Council of Canada, und konnten nachweisen, dass das Grundprinzip des von ihnen entwickelten Vektorviren-Impfstoffes funktionierte. Dabei wurde 108 Probanden in Wuhan Impfstoff injiziert und das Blut nach zwei und nach vier Wochen untersucht. Das Immunsystem der Probanden hatte bestimmte Strukturen von SARS-CoV-2-Viren, die Spike-Proteine erkannt und neutralisierende Antikörper herausgebildet. Es konnten keine schwerwiegenden Nebenwirkungen festgestellt werden.

Was hinter BioNTech steckt
Das Paul-Ehrlich-Institut hat dem Biotechnologieunternehmen BioNTech grünes Licht gegeben, einen Impfstoffkandidaten gegen das Coronavirus zu testen. Wer steckt hinter dem Mainzer Unternehmen und wie funktioniert der Impfstofftest?

Weltweit sind über 100 Unternehmen, Universitäten und Institute beteiligt. Für Unternehmen ist dieses Gebiet riskant. Als das SARS-Virus nach gut einem Jahr verschwand, interessierte sich niemand mehr für die Impfstoffe. Außerdem werden viele Impfdosen in armen Ländern benötigt. Wenn die einzelne Dosis zu viel kostet, werden große Teile der Weltbevölkerung keinen Zugang zur Impfung haben. Deshalb wird über neue Modelle der Finanzierung von Impfungen nachgedacht. Es ist offen, ob sich das Geschäft lohnt - und welcher Impfstoff am Ende den besten Schutz bieten wird.

Warum dauert die Impfstoffentwicklung so lang? Wie ist das übliche Vorgehen?

Die Impfstoffentwicklung lässt sich in sechs Etappen gliedern.

1. Reagenzglas und Computer: Wahl des Impfziels und des Impfstofftypen

Zu Beginn steht die Untersuchung der Biologie des Erregers: Welcher seiner Bestandteile ist besonders wichtig, wo also kann die Immunantwort effektiv ansetzen? Früher dauerten diese Experimente Jahre. Bei SARS-CoV-2 war die genetische Sequenz schnell verfügbar. Von Impfstoffen gegen die nah verwandten Viren SARS und MERS war bekannt, dass es vor allem auf das Spike-Protein ankommen, das Coronaviren die typischen Kronen-Zacken im elektronenmikroskopischen Bild verleiht. Bei den meisten Impfstoffkandidaten wurde das entsprechende Spike-Gen in vorab etablierte Impfsysteme integriert.

2. Tierversuche: Wirkt der Impfstoff?

Infektionsversuche an Tieren können nicht nur die Wirksamkeit eines Impfstoffs zeigen. Sie sind auch wichtig, weil manche Impfstoffkandidaten paradoxe Reaktionen auslösen können. Sie schützen nicht vor der Erkrankung, sondern verschlimmern sogar ihren Verlauf. Theoretisch ist das auch bei SARS-CoV-2-Impfstoffen möglich. Deshalb sind Tierversuche ein wichtiger Schritt in der Entwicklung. Eine erste Studie aus China zeigt aber, dass in Makaken COVID-19 keine paradoxe Reaktion auslöst, sondern die Affen vor einer Ansteckung mit SARS-CoV-2 schützen kann. Neben Affen nutzen die Forscher auch Frettchen, die auf Atemwegsinfektionen ähnlich reagieren wie Menschen und genetisch veränderte Mäuse.

Tierversuche und ihre Aussagekraft
Im Kampf gegen COVID-19 halten viele Forscher Tierversuche für notwendig. Etliche sind schon durchgeführt worden. Aber wie aussagekräftig sind Experimente an Frettchen, Mäusen und Rhesusaffen auf dem Weg zu Medikamenten und einem Impfstoff gegen das Coronavirus? Die wichtigsten Antworten.

3. Klinische Studien - Phase I: Ist der Impfstoff sicher?

Unter dem Druck der Pandemie beginnen einige Unternehmen klinische Studien schon vor Abschluss der Tierversuche. Alle Studien am Menschen müssen von den Behörden genehmigt werden. Die experimentellen Impfstoffe werden für den Einsatz bei Menschen unter besonders reinen und sterilen Bedingungen hergestellt. Die erste Phase der klinischen Prüfung soll größere Sicherheitsrisiken aufdecken. Dazu erhalten zwischen 20 und 80 gesunde Freiwillige unterschiedliche Dosen des Impfstoffs. Es geht allein um kurzfristige Nebenwirkungen. Ob der Impfstoff tatsächlich schützt, lässt sich in dieser Phase noch nicht sagen. Als erste hat die Firma Modena am 16. März mit einer Phase-I-Studie ihres RNA basierten COVID-19-Impfstoffs begonnen. Inzwischen laufen mehrere Phase-I-Studien. Auch der Impfstoff des Mainzer Unternehmers BioNTech wird in Deutschland und den USA getestet.

4. Klinische Studien - Phase II/III: Schützt der Impfstoff?

Phase III ist die entscheidende Phase in der Impfstoffentwicklung. Der Impfstoff wird Hunderten oder Tausenden von Personen gegeben, die sich mit dem Erreger infizieren könnten. Nach einigen Monaten wird verglichen: Haben sich in der Impfgruppe tatsächlich weniger infiziert als in der Kontrollgruppe? Solch große klinischen Studien sind teuer und langwierig. Hier scheitern aber auch viele Impfstoffkandidaten. Für die Pharmaunternehmen besteht also ein hohes finanzielles Risiko. Im Rahmen von COVID-19 werden mehrere Abkürzungen diskutiert. Wahrscheinlich werden Studien parallel ablaufen und flexibel an die Ergebnisse angepasst werden. Darüber hinaus könnte man eine kleine Zahl von Freiwilligen gezielt mit SARS-CoV-2 infizieren. So ließe sich die Wirksamkeit schneller absetzen. Allerdings besteht auch bei jungen, gesunden Freiwilligen das Risiko eines schweren Krankheitsverlaufs, wenn die Impfung nicht funktioniert. Ob solche Studien zugelassen werden, ist noch fraglich.

5. Zulassung: Sind die Daten verlässlich?

Wenn alle Daten vorliegen, beantragen die Unternehmen eine Zulassung bei den Behörden. Um das zu beschleunigen, arbeiten die Behörden verschiedener Länder eng mit den Herstellern von COVID-19-Impfstoffen zusammen und begutachten vorläufige Ergebnisse, noch während die Studien laufen. In Deutschland ist das Paul-Ehrlich-Institut in Frankfurt für Impfstoffe zuständig. Mit einer Zulassung eines COVID-19-Impfstoffs wird frühestens in einem Jahr gerechnet. Unter besonderen Umständen können die Behörden eine vorläufige Notfall-Zulassung für besondere Gruppen erteilen, zum Beispiel für medizinisches Personal.

6. Produktion: Wie viel ist zu welchem Preis verfügbar?

Schon vor der Zulassung beginnen die Unternehmen damit, Fabriken für die Massenproduktion ihres Impfstoffs aufzubauen. Die größten Kapazitäten bestehen für den Grippeimpfstoff. Leider scheint es so zu sein, dass sich das Grippevirus nicht für einen COVID-19-Impfstoff "umnutzen" lässt. Dank der Revolution in der Gentechnik gelten DNA- und RNA-Impfstoffe als vergleichsweise einfach zu produzieren. Allerdings müssen auch sie pharmakologisch aufbereitet werden. Es ist unwahrscheinlich, dass sich von einem einzelnen Impfstofftyp schnell genug herstellen lässt, um den globalen Bedarf zu decken. Deshalb ist es wichtig, mehrere Kandidaten bis zur Zulassung voranzubringen.

Welche Pharmafirmen sich am Corona-Abwehrkampf beteiligen
Die Spekulationen um ein angebliches Angebot der US-Regierung an die Impfstoff-Firma CureVac zeigen: Das Rennen um medikamentöse Abhilfe für das Coronavirus und Covid-19 läuft. Und wird im Zweifel mit harten Bandagen geführt. CureVac ist nur eins von mehreren beteiligten.

Welche verschiedenen Impfstoff-Kandidaten gibt es und wie wirken sie?

Impfstoffkandidaten gegen das neue Coronavirus SARS-CoV2 lassen sich in drei Gruppen einteilen:

1. Impfstoffe aus Vireneinweiß: Das Spike-Protein des neuen Coronavirus wird in der Zellkultur von Bakterien produziert, gereinigt und mit einem Wirkverstärker als Impfstoff verwendet. Nach dieser Methode funktionieren zum Beispiel einige Grippeimpfstoffe oder auch die Tetanusimpfung. Das US-Unternehmen Novavax und Forscher der Universität von Queensland in Australien setzen auf diese Strategie. Martin Bachmann aus Bern hat einen Spikeabschnitt mit einem anderen Viruseiweiß kombiniert, dass sich selbstständig zu virenähnlichen Partikeln zusammensetzt. So will er eine starke Immunantwort auslösen.

2. Impfstoffe mit Vektorviren: Ausgangspunkt hier sind im Grunde harmlose Viren, die sozusagen verkleidet werden. Das englische Jenner Institut setzt hier auf einen harmlosen Schnupfenerreger. In Marburg ist das das etablierte Impfvirus Vaccinia. Andere Forscher arbeiten mit einem abgeschwächten Impfstamm des Masernvirus oder dem Atemwegserreger RSV. In das Erbgut der Vektorviren bauen die Forscher das Gen für das Spike-Protein des neuen Coronavirus ein. Das Immunsystem reagiert auf diese Verkleidung, auf die Hüllproteine des Erregers, und bildet Antikörper, die – hoffentlich – vor ihm schützen. Neben der Universität Marburg gehen auch das amerikanische Pharmaunternehmen Janssen und Wissenschaftler der Universität Oxford diesen Weg.

3. Impfstoffe aus Erbsubstanz: Diese Methode ist ganz neu und wird neben Moderna und Inovio aus den USA auch vom Unternehmen CureVac in Tübingen vorangetrieben. Es möchte die genetische Bauanleitung für das Spike-Protein in den Arm der Impfpatienten spritzen. Die Idee dahinter: Die Schnipsel der Virus-RNA werden von den Muskelzellen aufgenommen und die fangen an, Spike-Proteine zu bilden und ins Blut auszuscheiden. Obwohl das Eiweiß im Körper gebildet wird, erkennt es das Immunsystem als Fremdkörper und bildet – hoffentlich – schützende Antikörper. Noch gibt es aber weltweit keinen einzigen zugelassenen Impfstoff auf RNA oder DNA Basis.

Warum wird auch ein Tuberkuloseimpfstoff geprüft?

An der Medizinischen Hochschule Hannover wird ab dem 25.05.2020 ein Tuberkulose-Impfstoff auf die Wirkung gegen den Corona-Erreger getestet.

Aktuellen Statistiken zufolge verläuft COVID-19 in Ländern milder, in denen eine Tuberkulose-Impfung Standard ist. Diese Erkenntnis deutet darauf hin, dass das angeborene Immunsystem sich mit der BCG-Tuberkulose-Impfung auch auf weitere Infektionen vorbereitet - und somit auch gegen SARS-CoV-2 wirksam sein könnte.

Die Ergebnisse werden voraussichtlich in einem halben Jahr, also Ende 2020 vorliegen.

Covid-19: Tuberkulose-Impfstoff könnte helfen
Nachdem man herausgefunden hat, dass in Ländern, in denen eine Tuberkulose-Impfung Standard ist, COVID-19 milder verläuft, prüft man jetzt die Wirksamkeit des Tuberkulose-Impfstoffs gegen den Coronavirus.

(Redaktion: Volkart Wildermuth, Olivia Gerstenberger, Isabelle Klein)